После трех лет тюремного заключения доктор Павлов избавил Круэллу де Виль от тяги к шубам из далматинцев. Ее выпускают при условии, что если она прервет досрочное освобождение, то лишится остатков своего состояния. Сотрудник службы пробации Круэллы, Хлоя Саймон, является владелицей далматинца Дипстика и подозревает, что Круэлла нанесет новый удар. Подруга Дипстика, Дотти, рожает трех щенков: Домино, Малыша Диппера и Оддбола, который выглядит альбиносом и начинает стесняться отсутствия пятен. Тем временем Круэлла, подвергнувшись атаке боем часов Биг-Бена, возвращается в прежнее состояние, и над щенками нависает опасность…
Три года прошло после событий, описанных в знаменитой диснеевской семейной комедии "101 далматинец". Злодейка Круэлла Де Виль, желавшая пошить из шкурок пятнистых щенков роскошный меховой плащ, выпущена из тюрьмы полностью раскаявшейся и ярой защитницей прав животных. Но когда наши далматинцы вдруг таинственно исчезают, подозрение, конечно, падает на нее. Однако Круэлла, кажется, не имеет к этому никакого отношения. Ой, ли? Кто-то должен выяснить правду о пропаже пятнистой ватаги. Например, такая необычная команда: женщина – полицейская Хло, владелец собачьего приюта Кевин, лишенный пятен далматинец и чокнутый попугай, который считает себя… собакой! Настоящие герои. Уж они-то докопаются до истины!